Terapia Regenerativa en el Síndrome de Noonan

La medicina regenerativa, un campo interdisciplinario que aplica los principios de ingeniería y ciencias de la vida para promover la regeneración, puede restaurar los tejidos y órganos enteros enfermos y lesionados.

Se estableció una línea de células madre pluripotentes inducidas por el hombre (iPSC) utilizando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de una paciente de 13 años de edad con defecto del tabique auricular y estenosis pulmonar portadora de una mutación del gen heterocigoto de una p. Q510P en el gen PTPN11.  Las células iPS del paciente mostraron una morfología de células madre embrionarias clásica y expresaron los principales marcadores proteicos pluripotentes de NANOG, SOX2, OCT4 y SSEA4.

La pluripotencia de esta línea celular iPS se confirmó mediante un experimento de formación de teratoma que mostró su capacidad para diferenciarse en células de las tres capas germinales (Ectoderm, epitelio neural; Mesodermo, cartílago; Endodermo, epitelio intestinal) in vivo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 

Link referencia 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4664309/

Link referencia 2: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S187350611830309X?via%3Dihub

Técnica de edición genómica en el Síndrome de Noonan

Editar genes puede significar eliminar o reemplazar un gen existente, activar o desactivar un gen, o insertar un nuevo gen por completo. Cualquiera que sea el objetivo, el primer paso siempre es encontrar el ADN objetivo que codifica el gen y agarrarlo, para que se pueda hacer un corte (o "editar").

CRISPR no solo encuentra el gen objetivo y se bloquea, sino que también libera una enzima que corta el ADN. Uno de los extremos está hecho a medida para coincidir con la secuencia de ADN del gen objetivo, y el otro extremo se une a una enzima que corta el ADN, o nucleasa (Cas9). CRISPR no es hecho por el hombre; en realidad es de sistemas inmunológicos bacterianos. Cuando un virus invade una célula bacteriana, deja rastros de su ADN en el genoma bacteriano. Si la bacteria encuentra ese virus nuevamente, el ARN CRISPR usa los restos de ADN viral y una enzima (nucleasa) llamada Cas9 para atacar el virus.

Actualmente, la única forma de prevenir la transmisión de enfermedades genéticas autosómicas dominantes es mediante un proceso denominado Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGD). Los embriones se examinan y los que están libres de enfermedad se seleccionan para su implantación en el útero. La PGD es una técnica costosa en lo que ya es un proceso costoso (FIV), pero la PGD ya se ha utilizado con éxito para prevenir la herencia de enfermedades como la fibrosis quística y el síndrome de Turner, y podría utilizarse para el Síndrome de Noonan.

PGD ​​esencialmente 'escoge' los embriones no defectuosos. Donde la edición del gen CRISPR-Cas9 es revolucionaria, es en la forma en que permitiría a los médicos editar genéticamente la mutación genética responsable del Síndrome de Noonan en TODOS los preimplantes de embriones, aumenta dramáticamente las posibilidades de un embarazo y parto sin NS exitoso.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: https://noonansyndrome.com.au/crispr-cas9-a-cure-for-noonan-syndrome/

Link referencia 2: https://www.youtube.com/watch?v=UaxrYWCyLdY

ADN recombinante en el síndrome de Noonan

ADN recombinante en la naturaleza

El ADN se recombina naturalmente mediante procesos como:

• Reproducción sexual: El entrecruzamiento de cromosomas materno y paterno durante la meiosis 1 deja como resultado cromosomas con nuevas combinaciones de alelos.
• Transformación bacteriana: La transformación es un proceso que le permite a una bacteria tomar ADN del ambiente que puede pertenecer inclusive a otra especie bacteriana, también existe mediante plásmidos.
• Infección viral: Al ingresar al huésped los virus hacen copias de su material genético viral dentro de la célula huésped. 

ADN recombinante artificial en el Síndrome de Noonan

Los problemas de crecimiento en el SN se ha intentado mejorar con la administración de hormona de crecimiento recombinante humana (recombinant human Growth Hormone, GH). El gen de hGH ha sido clonado y su secuencia nucleotídica ha sido determinada. Este está constituido por cinco exones y cuatro intrones. La secreción de HGHr al periplasma se ha logrado siguiendo varias estrategias. Una de ellas consistió en utilizar el ADNc de hGH en fusión con la región que codifica para el péptido señal del gen de la fosfatasa alcalina de E. coli, con lo cual se logró la secreción de la proteína madura y la producción se incrementó cuando se alteraron los codones que codifican para el péptido señal.

A más de esto, el síndrome de Noonan tiene una constelación de malformaciones cardíacas y no cardíacas que incluyen un mayor riesgo de hemorragia, y el factor VIIa recombinante es un agente importante en el tratamiento de hemorragias significativas.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: https://books.google.com.ec/books?id=uO48-6v7GcoC&pg=PA244&lpg=PA244&dq=adn+recombinante+natural+en+animales&source=bl&ots=vVqAHR1OZy&sig=9Es5OgTCTqM5nGAMMrOTuQ61gpU&hl=es&sa=X&ei=RS6gUPv3FIKQ9QSQwIDYCg#v=onepage&q=adn%20recombinante%20natural%20en%20animales&f=false

Link referencia 2: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=15857538

Link referencia 3: https://www.endocrinologiapediatrica.org/revistas/P1-E8/P1-E8-S228-A209.pdf

Link referencia 4: http://eprints.uanl.mx/5014/1/1080071290.PDF

Consejería genética reproductiva en el Síndrome de Noonan

Para esto es necesario realizar el árbol genealógico con el debido consentimiento informado. Considerar opciones de diagnóstico oportuno mediante el estudio del líquido amniótico a partir de la semana 13 para secuenciación y tratamiento temprano con hormona de crecimiento recombinante, por ejemplo.   El Síndrome de Noonan (NS) se hereda de manera autosómica dominante. Aunque muchas personas con NS tienen una variante patógena de novo , un padre afectado es reconocido en 30% -75% de las familias. El riesgo para los hermanos de un probando depende del estado genético de los padres. Si un padre se ve afectado, el riesgo es del 50%. Cuando los padres no están afectados clínicamente, el riesgo para los hermanos de un probando parece ser bajo (<1%). Cada hijo de un individuo con síndrome de Noonan tiene un 50% de probabilidades de heredar la variante patógena. Las pruebas prenatales son posibles si la variante patógena relacionada con NS se ha identificado en un miembro de la familia afectado. 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/

Link referencia 2:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0041-87811999000500003 

Tratamiento del Síndrome de Noonan

No existe un tratamiento específico para el síndrome de Noonan. El tratamiento se hace de acuerdo a la severidad de los problemas de cada persona. No hay ninguna diferencia en tratamientos que otro tipo de pacientes con problemas similares sin el síndrome puedan recibir, por ejemplo en el manejo médico y quirúrgico de defectos cardíacos, defectos de los huesos, defectos de los ojos o problemas de la sangre. Si bien no existe manera de reparar los cambios en los genes causados por el síndrome de Noonan, los tratamientos pueden ayudar a minimizar sus efectos. Cuanto antes se diagnostique y se comience el tratamiento, mayores serán los beneficios.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Link referencia 1: https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/11856/sindrome-de-noonan#diseaseTratamientoSection
Link referencia 2: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/noonan-syndrome/diagnosis-treatment/drc-20354428