Pruebas de Diagnóstico del Síndrome de Noonan

El diagnóstico del Síndrome de Noonan es clínico y dada la expresividad tan variable, clásicamente se han descrito criterios diagnósticos. A continuación, describiremos el criterio de Van der Burgt, propuesto en 2007.

Criterios de Diagnóstico Clínico de Síndrome de Noonan (Van Der Burgt)

Se presenta la siguiente tabla de Criterios para establecer el diagnóstico del Síndrome de Noonan:

Criterios Mayores	Criterios Menores
Cara típica	Cara sugestiva
EPV, MHO y/o alt ECG	Otras alteraciones cardíacas
Talla menor al Percentil 3	Talla menor al Percentil 10
Pectus carinatum/excavatum	Tórax Ancho
Pariente de primer grado afecto	Pariente de primer grado sugestivo

Diagnóstico Definitivo

Se presenta, si se cumple alguna de las siguientes formas:

•          2 Criterios Mayores
•      1 Criterio Mayor + 2 Criterios Menores
•       3 Criterios Menores

Los enfoques de pruebas moleculares pueden incluir el uso de un panel multigénico , pruebas seriales de un solo gen y pruebas genómicas más completas incluida la secuenciación del exoma o la secuenciación del genoma, si el uso de un panel multigénico y / o la prueba en serie de un solo gen no confirma un diagnóstico en un individuo con características de NS.

Técnicas de diagnóstico molecular	Dirigido a	Método	Tipo de muestra requerida	Procedimiento	Resultado
	Gen PTPN11, exones 2, 3, 8, 9 y 13.	Secuenciación Sanger	Sangre entera con EDTA	Método enzimático que permite determinar la secuencia del molde a medida que se sintetiza su hebra complementaria.	Dependiendo del tipo de gen afectado se encontraran los resultados en el gen, en cuestión de exones, se deben encontrar anomalías de tipo missense.
	Gen PTPN11	NGS	Sangre entera con EDTA	Uso de nucleótidos marcados con fluoróforos que bloquean de forma reversible la elongación de la cadena.	Existe una activación exagerada de la proteína codificadora de dicho gen, que interviene en la señalización RAS-MAPK
	Gen PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, HRAS, MAP2K1	NGS	Sangre entera con EDTA	Uso de nucleótidos marcados con fluoróforos que bloquean de forma reversible la elongación de la cadena.	Permite realizar un diagnóstico diferencial de otras RASopatias como el síndrome de Leopard, en caso de que el diagnóstico clínico no sea del todo claro.
Diagnóstico clínico		Apariencia facial característica (hipertelorismo ocular, fisuras palpebrales descendentes, ptosis, orejas bajas y rotadas posteriormente con helix grueso), retraso de crecimiento posnatal, baja talla, defectos cardíacos congénitos, retraso mental variable en un 25% de los casos, cuello corto y ancho, defectos, criptorquidia y trastornos de la coagulación

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link Referencia 1:  http://www.agapap.org/druagapap/system/files/SIND%20NOONAN%20%28GUIA%20FAMILIAS%29.pdf

Link Referencia 2: https://www.analesdepediatria.org/es-sndrome-noonan-por-mutacin-el-articulo-13095865
Link Referencia 3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/

Cuadro clínico del Síndrome de Noonan

Las anomalías que se ven con más frecuencia incluyen formación de membranas en el cuello, cambios en el esternón (generalmente un tórax hundido llamado tórax excavado), anomalías faciales y enfermedad cardíaca congénita (especialmente estenosis pulmonar). En lenguaje coloquial, las anomalías más características del síndrome de Noonan son:

• Estatura corta, cuello ancho.
• Cardiopatía ,siendo la estenosis pulmonar la más frecuente
• Hipertelorismo.
• Malformaciones del esternón con pectus carinatum y excavatum.

Otros síntomas y signos, se describirán a continuación:

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link Referencia 1: https://www.discapnet.es/areas-tematicas/salud/enfermedades/enfermedades-discapacitantes/sindrome-de-noonan

Link Referencia 2: http://www.noonanasturias.com/wp-content/uploads/2015/07/14.-NOONAN-Y-SINDROMES-AFINES.pdf

Link Referencia 3: https://www.youtube.com/watch?v=JrS6FVuybzQ

Alteraciones en la epigenómica en el Síndrome de Noonan

Es conocida la expresión “Fenotipo=genotipo+ambiente”. Esta definición viene a expresar que el fenotipo es resultado de la interacción entre su genotipo y el ambiente en el que se desarrolla. Por ejemplo: un padre y su hijo con síndrome de Noonan comparten el mismo genotipo, pero pueden tener diferencias en su fenotipo (el padre no tuvo criptorquidia, pero su hijo sí).  Por este motivo, no siempre que se identifica una mutación en un gen se va a cumplir que el paciente presente unas determinadas características, el nivel de expresión génica indicará la gravedad de la enfermedad. Sin embargo algunas correlaciones que se cumplen en el SN son:

Los pacientes con mutación en SOS1 suelen tener una talla baja menos acusada y menos frecuencia de retraso psicomotor. En el caso de las mutaciones en PTPN11 la cardiopatía congénita más frecuente es la estenosis pulmonar, mientras que la miocardiopatía hipertrófica se encuentra más frecuentemente asociada a mutaciones en RAF1. 

Las variantes clínicas que se presentan son el síndrome de Leopard, Síndrome de Watson, Síndrome Cardio-Facio-Cutáneo y Síndrome de Costello.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Link referencia 1: http://www.seqc.es/download/tema/1/2783/38412844/1744941/cms/tema-7-sindrome-de-noonan.pdf/
Link referencia 2: https://dialnet.unirioja.es/descarga/articulo/5584836.pdf
Link referencia 3:http://www.revespcardiol.org/es/sindrome-leopard-una-variante-del/articulo/90198741/

Alteraciones en la traducción en el Síndrome de Noonan

Este síndrome se incluye en mutaciones de sentido erróneo (mutaciones tipo missense), donde se cambia un solo nucleótido, siendo sustituido por otro, haciendo que alguna proteína no sea funcional, siendo más frecuente su hallazgo, cuando hay despurinización del ADN, o bien la desaminacion del mismo.

El síndrome de Noonan se ha relacionado a mutaciones del gen PTPN11 (protein tyrosinephosphatase non receptor 11) (OMIM No. 176876), en su locus 12q24, donde se observó que existe una activación exagerada de la proteína codificadora de dicho gen, que interviene en la señalización RAS-MAPK (mitogen-activated-proteinkinase), relacionada al crecimiento, diferenciación específica, migración y apoptosis celular, relacionadas con la tirosin-fosfatasa citoplasmática. 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: http://www.revistasbolivianas.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2304-37682014000600005&lng=es&nrm=iso

Alteraciones en la transcripción en el Síndrome de Noonan

Es importante que recordemos que el texto de los libros son instrucciones para construir proteínas; el cambio en una letra provocará un cambio en el aminoácido para el que codifica el triplete en el que se encuentra, siguiendo el código genético. La secuencia genética codificada de C, G, A y T se suele escribir precedida de la letra c, y en estas mutaciones se escribe el número de su posición en la secuencia, la letra original, y la letra que le sustituye (por ejemplo, en el cambio c.922A>G en PTPN11, se sustituye una Adenosina por una Guanosina en la posición 922). 

La mutación más frecuente de PTPN11 en el síndrome de Noonan, p.Asn308Asp). A veces se escribe el símbolo de 3 letras del aminoácido, a veces el de una sola (Asparagina=Asn=N, Aspartato=Asp=D, y se puede escribir p.Asn308Asp, o p.N308D).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1:http://www.ug.edu.ec/revistas/Revista_Ciencias_Medicas/REVISTA_N2_VOL17/Revista_2-2014-Art_Revision_3.pdf 

Link referencia 2: https://www.menudoscorazones.org/wp-content/uploads/GUIA_S_N_RASOPATIAS.pdf

Alteraciones en la replicación en el síndrome de Noonan

El gen responsable (PTPN11) ha sido recientemente identificado, y explica entre el 30 y el 50 % de los casos, está localizado en el cromosoma 12q24.1 y codifica el no receptor protein-tirosín-fosfatasa SHP-2. Se han descrito mutaciones en los exones 1, 2, 3, 4, 7, 8, 12, 13 y 14, siendo el 80 % en el 3 y 8. 
Los pacientes con mutaciones del gen PTPN11 presentan con más frecuencia estenosis pulmonar, presenta correlación positiva con la talla baja, deformidades en el tórax y la deficiencia del factor VIII y correlación negativa con la cardiomiopatía hipertrófica y la deficiencia del factor XI. 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: https://www.analesdepediatria.org/es-sindrome-noonan-por-mutacion-el-articulo-13095865

Link referencia 2: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332012000400007

Link referencia 3: http://www.ahedysia.org/guias-pdf/Guia-Sindrome-de-Noonan.pdf

Síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es un trastorno genético de herencia autosómica dominante, que afecta al cromosoma 12. Aparece en una proporción de 1 entre 1.000/2.500 recién nacidos vivos. Clásicamente se ha descrito como la asociación de talla baja, dismorfias craneofaciales (hipertelorismo, ptosis palpebral, pabellones auriculares rotados y de implantación baja), cardiopatía congénita, malformaciones torácicas (pectus excavatum/carinatum, tórax amplio) y criptorquidia en los varones.

Aparece por una mutación genética y se adquiere cuando un niño hereda una copia de un gen afectado de uno de los padres (herencia dominante). También se puede producir como una mutación espontánea, que significa que no hay ningún antecedente familiar involucrado.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Link referencia 1: https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/sindrome_de_noonan.pdf 

Link referencia 2: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/noonan-syndrome/symptoms-causes/syc-20354422

Link referencia 3: http://www.noonanasturias.com/sindrome-de-noonan/